此后，又派马斯客伦哈斯率领舰队到福建漳州非法踏勘海岸地形。一五二一年，大明明因葡萄牙人拒绝退出屯门，以武力驱逐他们出境。
一五二三年，一五四七年，一五四九年，葡萄牙人先后侵扰广东新会的西草湾、福建的漳州和诏安，都被明军击退。但自一五三五年起，澳门一直有葡萄牙人居住。
一五五三年，他们通过对地方官的行贿，以租借的名义占据澳门的部分土地。一五五七年，他们在澳门私自扩展土地，建筑炮台，设立官署，俨然把澳门看作他们的殖民地。
这是四方殖民~主义者在中国境内长期非法占据的第一块土地，只不过中国在澳门仍设有官署，拥有主权。
后来，西班牙人，荷兰人先后来到大明，想效仿葡萄牙人一样，能够在中国边海寻找一处立足之地，以方便和中国大陆进行贸易。
只不过后来的大明政府并没能如他们所愿，再后来荷兰人想攻打澳门，不料澳门的葡萄牙人早有准备，击败了荷兰人。
心有不甘的荷兰人，这才打起来澎湖的主意，只不过这一次，大明王朝也是铁了心要将他们驱逐，动用三省之兵，历时七个月才将他们赶出澎湖。
如此一来，荷兰人只能退而求其次.......
澳门，没想到竟然是在大明政府手上丧失的，不过此时，葡萄牙人对大明还是有用的。
从葡萄牙人手中，大明政府不仅获得了大明朝引以为傲的佛朗机炮，一系列的火绳枪，蜈蚣船都有所改进，澳门此时就像大明的一扇看世界的窗户，只不过到了明末，党争严重，能真正注意到它的大明智士并不多。
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